I. Přehled
Balicí systém je součtem všech složek balení, které obsahují a chrání farmaceutický produkt, včetně složek balení, které přicházejí do přímého kontaktu s lékem, a sekundárních složek balení. Tato technická příručka je použitelná hlavně pro systém balení chemických injekcí. Systém balení pro injekční přípravky by měl být schopen zachovat integritu obsahu produktu a zároveň zabránit mikrobiální invazi.
Integrita obalu, známá také jako integrita uzávěru nádoby, se týká schopnosti obalového systému zabránit ztrátě obsahu, mikrobiální invazi a vstupu plynů (kyslíku, vzduchu, vodní páry atd.) nebo jiných látek k zajištění že lék nadále splňuje požadavky na bezpečnost a kvalitu.test integrity balíčku, nebo test integrity uzávěru nádoby, CCIT, je test těsnosti obalu (včetně fyzikálně-chemických nebo mikrobiologických testovacích metod), který detekuje jakékoli prasknutí nebo šev, z nichž některé mohou určit velikost a/nebo místo úniku.
Tato technická příručka je navržena s odkazem na příslušné domácí a mezinárodní technické směrnice a normy se zaměřením na výběr a validaci metod kontroly těsnění pro injekční obalové systémy s cílem usnadnit výzkum a hodnocení chemických injekčních látek v této fázi.
Zpracování této technické příručky vychází ze současných znalostí problematiky a bude revidováno a zdokonalováno s neustálým zlepšováním příslušných předpisů a zlepšováním technických požadavků výzkumu léčiv.
II. Obecné úvahy
Mezi hlavní typy netěsností v systémech injekčního balení patří: 1) mikrobiální průnik; 2) únik léčiva nebo vnější vniknutí kapaliny/pevné látky; a 3) změna obsahu objemu horního prostoru, např. ztráta inertního plynu v horním prostoru, narušení vakua a/nebo vnější vstup plynu.
Požadavky na kvalitu těsnění injekčního obalového systému lze rozdělit na: 1) potřebu zachovat sterilitu a obsah složek produktu, bez zachování objemu horního prostoru; 2) potřeba zachovat sterilitu, obsah komponent produktu a objem headspace; 3) požadavek na zachování sterility vícedávkového balení, tj. po otevření balení, aby se zabránilo mikrobiální invazi a úniku léčiv během použití. Výzkum související s utěsněním injekčního obalového systému by měl být proveden podle charakteristik produktu.
Utěsnitelnost injekčního obalového systému splňuje požadavky, což obvykle znamená, že obalový systém prošel nebo může projít testem mikrobiální zátěže. Široký význam znamená, že nedochází k únikům, které by ovlivnily kvalitu lékového produktu. Na základě vědeckých studií a hodnocení rizik by měly být stanoveny maximální povolené limity úniku s ohledem na složení a montáž obalu, obsah výrobku a prostředí, kterému může být výrobek během svého životního cyklu vystaven. Obalový systém je považován za dobře utěsněný, pokud jeho únik nepřekračuje jeho maximální povolený limit (maximální povolený limit úniku, MALL).
Utěsnění obalového systémuvýzkum začíná ve fázi vývoje produktu a pokračuje během celého životního cyklu produktu. (1) v rané fázi vývoje produktu by měl být výběr systému těsnění obalů a kontrola kvality, včetně zdrojů systému obalových komponent, fyzických indikátorů, velikosti komponent, shody atd.; (2) vývoj procesu produktu, věnujte pozornost klíčovým krokům procesu a klíčovým parametrům procesu souvisejícím s uzavíratelností výzkumu a kontroly; (3) vývoj a validace metod kontroly těsnění, věnujte pozornost výběru metody a citlivosti, metoda musí být (4) stabilita časných a pozdních mimo jiné časové body lze použít test těsnění systému balení jako alternativa k aseptické kontrole; (5) zavedení kontrolních a kontrolních opatření pro kontrolu těsnění obalového systému v komerční výrobě, věnujte pozornost sběru a shromažďování údajů o zkouškách netěsnosti a těsnění, užitečných pro detekci a zamezení provozních odchylek, které poškozují těsnění obalů; (6) změny léku po uvedení na trh mohou ovlivnit těsnění obalu (6) změny léku po uvedení na trh mohou mít vliv na těsnění balení, je třeba zvážit přehodnocení a ověření těsnění systému balení.
Ⅲ. ověřování výzkumu těsnění obalového systému a řízení životního cyklu
1, výběr designu systému těsnění obalů
Konstrukční výběr obalu produktu by měl být založen na požadavcích na kvalitu injekčního přípravku (jako je sterilita produktu a údržba horního prostoru), s ohledem na obsah produktu, výrobní proces, požadavky na stabilitu, skladovací a distribuční prostředí, a konečné použití produktu. Určete formu balení, vyberte součásti balení a zaveďte přísné kontrolní normy pro fyzické indikátory, rozměry a odchylky součástí, požadavky na shodu atd.
2, Vývoj a validace výrobních procesů
Fáze vývoje procesu produktu se musí zaměřit na klíčové faktory ovlivňující uzavíratelnost obalu, jako jsou klíčové kroky, podmínky procesu, výrobní linky a historické zkušenosti s tímto balicím systémem.
Měla by být ověřena utěsnitelnost systému injekčního balení. Pro zajištění důkazu o integritě těsnění za nejpřísnějších podmínek se obvykle vyrábějí validační vzorky, které simulují nejhorší podmínky procesu. Testovací vzorky by měly zahrnovat vzorky vyrobené za simulovaných nejhorších podmínek procesu a také zvážit dopad skladování produktu, přepravy, použití atd. na těsnost obalového systému. Účelem vývoje obalů a následné validace je zajistit používání spolehlivých procesů, za stanovených provozních parametrů, pokračování výroby spolehlivé kvality, obaly splňující požadavky produktu.
3, výběr metod kontroly těsnění obalů
Kontrola těsnění obalu by měla brát v úvahu typ obalu, očekávané požadavky na kontrolu, vlastnosti samotného léku, výrobní proces a různé fáze životního cyklu léku v kombinaci s citlivostí a použitelností metody kontroly na základě rizika posouzení, výběr vhodných metod kontroly těsnění.
Metody kontroly těsnění se dělí do dvou kategorií: deterministické metody a pravděpodobnostní metody.
Následující tabulka uvádí běžné metody kontroly těsnění pro referenci.
Kategorie | Testovací metoda | obecné použití | Úroveň limitu detekce pokrytí literatury | Kvantitativní/Kvalitativní |
Pravděpodobnostní přístup | Metoda mikrobiální zátěže (ponoření nebo aerosolová metoda) | Obaly musí být schopny odolat podmínkám ponoření, mohou vyžadovat nástroje k omezení rozpínání nebo pohybu měkkého obalu a mohou být použity pro plnění médií; běžně používané pro ověřování pečetí balení. | Úroveň 4 | Kvalitativní |
Metoda barevné vody | Musí být schopen odolat ponoření a může vyžadovat nástroje k omezení rozpínání nebo pohybu měkkého obalu. Vhodné především pro tekuté přípravky. | Úroveň 4 | Kvalitativní nebo kvantitativní | |
Způsob uvolňování vzduchových bublin | Balíčky s horním prostorem musí vydržet ponoření, malý objem, méně než pár litrů | Úroveň 4 | Kvalitativní | |
Deterministický přístup | Metoda vysokonapěťového výboje | Výrobek má určitou vodivost, zatímco součásti obalu jsou relativně nevodivé a výrobek není hořlavý | Úroveň 3 | Kvantitativní |
Laserový headspace Metoda analýzy | Průhledné balení: produkty vyžadující nízký obsah kyslíku nebo oxidu uhličitého v horní části; produkty vyžadující nízký obsah vodní páry; produkty s nízkým vnitřním tlakem balení | Úroveň 1 | Kvantitativní | |
Metoda hromadné extrakce | Balíčky s horním vzduchem nebo naplněné kapalinou | Úroveň 3 | Kvantitativní | |
Metoda poklesu tlaku | S horním vzduchovým obalem | Úroveň 3 | Kvantitativní | |
Metoda rozpadu ve vakuu | Balíčky s horním vzduchem nebo naplněné kapalinou | Úroveň 3 | Kvantitativní |
a Odkaz na příslušné domácí a mezinárodní směrnice uvádí údaje o míře úniku plynu a odpovídající velikosti otvoru pro únik, shoda je spíše teoreticky ekvivalentní než absolutní. Konkrétní hodnoty se budou lišit podle balení produktu, testovacích přístrojů, parametrů testovací metody a přípravy testovacího vzorku.
Vztah mezi rychlostí úniku plynu a velikostí otvoru úniku
Úroveň limitu detekce zprávy z literatury | Rychlost úniku plynu（std·cm3/s） | Velikost otvoru pro únik (μm) |
Úroveň 1 | <1.4 ×=""> | <> |
Úroveň 2 | 1.4 × 10-6 ~ 1.4 × 10-4 | 0.1 ~ 1.0 |
Úroveň 3 | >1.4 × 10-4 ~ 3.6 × 10-3 | > 1.0 ~ 5.0 |
Úroveň4 | >3.6 × 10-3 ~ 1.4 × 10-2 | > 5.0 ~ 10.0 |
Úroveň 5 | >1.4 × 10-2 ~ 0.36 | > 10.0 ~ 50.0 |
Úroveň 6 | > 0.36 | > 50.0 |
Metody inspekce těsnění mohou přednostně detekovat maximální přípustnou mez netěsnosti deterministické metody produktu, citlivost metody atd. k ověření. Pokud citlivost metody nemůže dosáhnout úrovně maximálního přípustného limitu úniku produktu nebo maximální přípustný limit úniku produktu není jasný, doporučuje se použít alespoň dvě metody (z nichž jedna je doporučena pro mikrobiální zátěž metoda) se použije pro studii těsnosti a měla by být provedena srovnávací studie citlivosti obou metod. Metodu mikrobiální expozice je třeba stanovit s ohledem na typ mikroorganismu, koncentraci bakteriálního roztoku, typ média a dobu expozice.
4, ověření metody kontroly těsnosti balení
Metody kontroly těsnění vyžadují odpovídající metodickou validaci. Zaměřte se na vyšetření citlivosti metody, citlivost odkazuje na to, že metoda dokáže spolehlivě detekovat minimální rychlost úniku nebo velikost úniku, účelem je zjistit vztah mezi mikrobiální invazí nebo jinými riziky úniku a typem/velikostí pórů úniku, a tím objasnit detekční schopnost detekční metody. Citlivost metody je potvrzena náročným opakovaným testováním obalů s netěsnostmi a bez nich.
Validace metody vyžaduje vytvoření negativních a pozitivních kontrolních vzorků. Negativní kontroly jsou obalové nádoby bez známých únikových pórů, zatímco pozitivní kontroly jsou obalové nádoby se známými únikovými póry vytvořené laserovou perforací, propíchnutím mikrotubulů/kapilár atd. Pravděpodobnostní metody detekce (jako je metoda mikrobiální expozice, metoda barevné vody atd.) validace Použití více pozitivních kontrolních vzorků s různými velikostmi pórů je zvláště důležité pro objasnění vztahu mezi pravděpodobností detekce a velikostí pórů úniku. Negativní a pozitivní kontroly lze sestavit způsobem typickým pro produkt, který má být testován, za použití běžně procesně ošetřených komponent.
Šarže a množství vzorků obalů použitých pro validaci vycházejí především ze složitosti baleného produktu, požadavků na kvalitu produktu a předchozích zkušeností výrobce a jsou vyvíjeny na základě výsledků hodnocení rizik.
5. Požadavky na těsnění pro studie stability
Kontroly sterility se provádějí na začátku a na konci studie stability pro injekční přípravky a kontroly těsnosti obalového systému lze místo toho použít v jiných časových bodech. Použitá metoda kontroly těsnění by měla být metodicky validována.
6,Kontrola těsněnív navrhované fázi výroby
K ověření zkušební metody by měla být použita navržená výrobní fáze kontroly těsnění.
Zajištění utěsnění obalových systémů závisí především na dobrém designu produktu (výběr obalu) a kontrole výrobního procesu produktu, spíše než spoléhat se pouze na online testování výkonu nebo konečnou kontrolu produktu, protože ne všechny vady těsnění obalového systému lze snadno odhalit.
Na základě posouzení rizik a údajů o těsnosti obalů nashromážděných během fáze vývoje produktu, ověřování a výroby jsou prováděny kontroly těsnosti komerční výroby. Výrobky uzavřené tavením (jako jsou skleněné nebo plastové ampule) by měly být testovány na 100% těsnost a těsnost ostatních obalových nádob by měla být odebrána podle provozních postupů. U vysoce rizikových produktů, jako je velkokapacitní balení do měkkých sáčků, se doporučuje přidat určité množství vzorků do procesu validace inspekce těsnosti, aby se potvrdila proveditelnost navrhovaných obalových materiálů a výrobních procesů; vědecký vývoj plánů odběru vzorků v komerční výrobě s cílem zvýšit počet a frekvenci odběrů vzorků; a podmínky pro 100% kontrolu těsnosti.
7, změny studie léku po uvedení na trh
Pokud design obalu, obalové materiály a/nebo podmínky výrobního procesu a další změny mohou ovlivnit pečeť obalu, je třeba zvážit přehodnocení a ověření platnosti pečeti u systému balení produktu.
IV. Příslušenství
Maximální povolená mez úniku
Maximální přípustná mez úniku, MALL je maximální přípustná míra úniku nebo velikost úniku produktu, to znamená, že pod touto mírou úniku nebo velikostí úniku neexistuje žádné riziko úniku ovlivňující bezpečnost a kvalitu produktu, což může zajistit, že výrobek splňuje odpovídající požadavky na fyzikální, chemickou a mikrobiologickou kvalitu po dobu trvanlivosti a použití.
Stanovení maximální přípustné hranice úniku pro obalový systém je obvykle založeno na vědeckých poznatcích a rizicích a mělo by brát v úvahu složení a montáž obalu, obsah výrobku a prostředí, kterému může být výrobek během svého životního cyklu vystaven. Některé studie ukázaly, že pevné obaly s póry o průměru přibližně {{0}}},1 μm mají malé riziko úniku kapaliny, zatímco póry o průměru přibližně 0,3 μm představují riziko mikrobiální intruze. . Pro pevné obaly, které nevyžadují údržbu prostoru nad hlavou, lze použít maximální povolenou hranici netěsnosti 6 × 10-6 mbar-L/s, což odpovídá pórům o průměru mezi 0,1 a 0,3 μm . Volba tohoto konzervativního maximálního přípustného limitu netěsnosti zajišťuje nižší riziko mikrobiálního pronikání nebo úniku kapaliny a nemusí být provedeny dodatečné studie mikrobiálního nebo kapalného pronikání k charakterizaci velikosti zranitelnosti.Další výzkum technologie produktů naTestovací nástroje GBPI.
V. ODKAZY
1. Centrum pro kontrolu léčiv Státní správy léčiv. Technické požadavky na konzistentní hodnocení kvality a účinnosti generických chemických injekčních přípravků (č. 2, 2020)
2. Správná výrobní praxe pro léčiva (revidováno v roce 2010) (příkaz Ministerstva zdravotnictví č. 79)
3. „Průvodce SVP pro sterilní léky“ China Pharmaceutical Science and Technology Press, 2011.
4. Průvodce ověřením farmaceutické výroby, Chemical Industry Press, 2003.
5. USP<1207>Hodnocení integrity balení - sterilní produkty.
6. USP<1207.1>Testování integrity obalu při výběru a validaci metody testování životního cyklu produktu. 7.
7. USP<1207.2>Technologie testu integrity balíčku. 8.
8. USP<1207.3>Technologie testování kvality pečeti obalu. 9.
PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology,
Technická zpráva č. 27. neporušenost farmaceutického obalu. 1998. 10.
FDA. Pokyny pro průmysl: Kontejnerový a uzavírací systém
Testování integrity namísto testování sterility jako součást protokolu stability pro sterilní produkty.
FDA. Pokyny pro průmysl: Testování integrity kontejnerů a uzavíracích systémů namísto testování sterility jako součást protokolu stability pro sterilní produkty. 2008.
Guazzo DM, Singer DC, Stevens-Riley M, et al. Proposed revisions to general chapter sterile product packaging-integrity evaluation < 1207>. Podněty k procesu revize. Farmakopeiální fórum. 2014, 40(5). 12.
FDA. Pokyny pro průmysl – Systémy uzavírání nádob pro balení humánních léčiv a biologických látek (chemie, výroba a dokumentace kontrol). 1999.
